Recherche et développement

27.09.19

Un processus indispensable à l’innovation

Depuis près de deux siècles, les médicaments génèrent des progrès thérapeutiques continus.
Ce chemin est jalonné par des innovations majeures, qui soignent et guérissent des maladies jusqu’alors incurables, et par des avancées régulières, qui permettent au médicament de gagner en efficacité, en simplicité d’utilisation ou en sécurité.
Cette innovation « incrémentale», ou progressive, a une importance médicale et économique notable. Elle est le fruit de recherches soutenues et se traduit par des bénéfices, parfois majeurs, pour les patients.

Les nombreux vaccins efficaces contre des maladies mortelles ou aux séquelles graves, les antirétroviraux contre le sida, les anti- viraux d’action directe contre l’hépatite C, les  immunosuppresseurs dans  l’accompagnement des greffes… tous ces médicaments font gagner du terrain sur les maladies.
Pour les pathologies les lourdes – maladies cardiovasculaires, cancers, maladies auto- immunes–, on dispose aujourd’hui de traitements qui transforment le pronostic, et les perspectives de la recherche sont nombreuses, dans des voies nouvelles.
De en , dans une orientation de médecine personnalisée, le principe actif devient une composante d’une solution de santé qui intègre des dispositifs et/ou pro- grammes de suivi. Il peut nécessiter le développement de biomarqueurs compagnons pour identifier les patients réceptifs, et donner lieu à des études médico-économiques de vie réelle pour en réévaluer l’efficience.

 

Le cycle de vie du médicament

De 10000 molécules criblées à 10 qui feront l’objet d’un dépôt de brevet et 1 qui parviendra à passer toutes les étapes de tests et d’essais cliniques pour devenir un médicament, le chemin de l’innovation au malade est long (douze ans en moyenne), complexe et coûteux.
En 2012, une étude  avait estimé que  la  mise au  point d’une nouvelle molécule  représentait  un  investissement d’environ 900 millions de dollars, et même de 1,5 milliard de dollars en tenant  compte du coût du capital.
En effet, les apporteurs de capitaux (les actionnaires, par exemple) attendent un certain retour sur investissement, mesuré par le taux de rentabilité attendu, et qui est assimilable au coût de l’argent nécessaire au financement des projets menés (en R&D  notamment).

Les coûts de R&D ont surtout augmenté ces dernières années du fait de l’enchérissement des coûts de développement. La croissance de ces derniers est estimée à de 10 % par an, soit des deux tiers des coûts de R&D.
 

Trois principaux facteurs expliquent cette envolée, sous la pression d’une aversion sociétale grandissante au risque:
•    L’enchérissement des études cliniques, lié à la complexification des protocoles : un nombre croissant d’indicateurs et de patients sont par exemple requis par les autorités d’enregistrement.
Une analyse de l’association américaine PhRMA rapporte une augmentation de 57 % des protocoles (examens biologiques, radiologiques…) par étude entre 2008 et 2013 ;
•    L’allongement de la durée des études (de 25 % en médiane selon cette même évaluation), particulièrement en cancérologie et pour les maladies du système nerveux central ;
•    L’augmentation du taux d’échec dans les nouveaux domaines qui font aujourd’hui l’objet de la recherche comme les maladies chroniques et dégénératives.

L’amortissement financier de ces travaux ne peut se faire qu’au plan mondial, ce qui est compliqué par l’arrivée tardive des médicaments sur les marchés et la concurrence précoce des génériques.

Le brevet, essentiel au financement de la recherche, permet de protéger l’innovation pendant vingt ans. il peut être prolongé pour une durée maximale de cinq ans par un certificat complémentaire de protection (CCP).
Le brevet débute dès que la molécule est identifiée. Celle-ci va ensuite subir des séries de tests précliniques et cliniques, qui s’étendent sur une dizaine d’années. Il lui restera encore à passer les étapes de l’autorisation de mise sur le marché, de l’évaluation par la Commission de la transparence et de la fixation du prix du médicament lors des négociations avec le Comité économique des produits de santé (CEPS).

Compte tenu de la complexité de ce processus, l’innovation ne bénéficie d’une protection commerciale effective que de dix ans en moyenne. De surcroît, un produit nouveau ne rejoint que progressivement (en deux ou trois ans) sa population cible thérapeutique, alors qu’au terme du brevet ou de la protection des données, l’arrivée des génériques est devenue très rapide.

 

 

Les étapes clés des phases de tests et de développement permettent de vérifier l’efficacité de la molécule et d’en connaître les éventuels effets secondaires. De nombreux candidats médicaments sont ainsi écartés, car ils ne présentent pas un rapport bénéfice/risque positif.

Les études précliniques et les essais cliniques sur l’homme sont les deux phases scientifiques conduites par l’entreprise pour développer le médicament. Ces études sont déclarées auprès des institutions sanitaires compétentes, qui contrôleront l’efficacité et la sécurité du médicament.

Les études précliniques

Le candidat médicament traverse tout d’abord une série de tests dits « précliniques». Ces essais sont des passages obligés avant toute étape de test sur l’homme.
•    La pharmacologie expérimentale : des essais d’efficacité sont réalisés sur des systèmes moléculaires inertes, sur des cellules et cultures et, enfin, sur des modèles animaux. C’est la première preuve de concept.
•    La toxicologie : ces études évaluent les risques d’effets secondaires des futurs médicaments.
•    La pharmacocinétique et le métabolisme du médicament : ces études portent sur des propriétés pharmaceutiques de la molécule telles que l’absorption, le métabolisme, la distribution et l’élimination. Mais elles ont aussi pour but de prouver les propriétés pharmacologiques. Si les résultats de ces études sont positifs, le médicament entre en phase d’essai clinique sur l’homme.

Les essais cliniques

Seul 1 médicament sur 10 candidats atteindra ce stade. Ces études se font en trois phases principales, qui doivent se dérouler selon les bonnes pratiques cliniques. Elles sont réalisées en milieu hospitalier ou en cabinet médical, sous la responsabilité de médecins experts : les investigateurs.

Phase 1 : tolérance ou innocuité

Des quantités croissantes de la nouvelle molécule sont administrées à des volontaires sains, sous surveillance étroite. Cette phase permet d’évaluer les grandes lignes du profil de tolérance du produit et de son activité pharmacologique.

Phase 2 : efficacité du produit sur de petites populations et recherche de dose

Cette phase se déroule chez un petit nombre de patients hospitalisés. Il s’agit, ici, de définir la dose optimale, c’est-à-dire celle pour laquelle l’effet thérapeutique est le meilleur avec le moins d’effets secondaires. Les études de preuve du concept servent à valider une nouvelle hypothèse de traitement chez le patient.

Phase 3 : études « pivots »

Dans des conditions aussi proches que possible des conditions habituelles d’utilisation des traitements, l’efficacité et la sécurité sont étudiées de façon comparative au traitement de référence ou à un placebo. Cela est vérifié sur un grand groupe de malades. Précautions d’emploi et risques d’interaction avec d’autres produits sont identifiés. Les essais peuvent couvrir de ieurs centaines à ieurs milliers de patients.

Ces trois étapes, quand elles sont franchies avec succès, vont être intégrées dans le dossier qui sera présenté aux autorités sanitaires pour recevoir, avec l’approbation offcielle, l’autorisation de mise sur le marché. Le médicament sera ensuite mis à disposition des malades. Seuls les médicaments « originaux» traversent ces  longues étapes. La version « générique» d’un médicament est une copie de la molécule d’origine. Elle ne repasse pas ce long cycle d’essais.

La pharmacovigilance

La sécurité du médicament est une préoccupation permanente des entreprises du médicament. Une fois le médicament dispensé aux malades, la pharmacovigilance l’accompagne pendant toute son   existence et sera aussi l’objet de procédures rigoureuses. tout accident de santé lié à la prise de médicaments est signalé dans un délai obligatoire aux instances réglementaires.
Les entreprises remettent également un rapport sur le  suivi du médicament tous les six mois, pendant les deux premières années de la vie du médicament, puis tous les ans, pendant les trois années suivantes, et enfin tous les cinq ans, tant que ce dernier est commercialisé.
 

L'attractivité de la France pour la recherche clinique

La recherche clinique est un enjeu majeur d’attractivité d’un pays au regard des investissements internationaux.
La situation de la France dans la compétition  internationale en recherche clinique est mesurée tous les deux ans par les enquêtes menées par le Mobilitydirect.

En 2017, de 2600 essais cliniques sur le médicament ont été initiés par les industriels.
La France a pris part à 12 % d’entre eux et se place en 4ème position en Europe, derrière l’Allemagne, le Royaume-Uni et l’Espagne.
L’oncologie demeure un domaine de prédilection pour la France : elle participe à 19 % des essais initiés dans le monde dans cette spécialité, qui représente 45 % des essais industriels menés sur le territoire. Avec 14 % des essais réalisés, les maladies rares sont aussi un domaine d’excellence reconnu.

Toutefois, entre 2015 et 2017, le nombre de nouveaux essais industriels initiés en France a diminué en moyenne de 13 % par an, ce qui peut s’expliquer par un nouveau cadre réglementaire  (loi  Jardé,  tirage  au  sort  des  CPP, convention unique) imposant de nouvelles pratiques aux acteurs de la recherche clinique. L’enquête montre également que les délais d’obtention des autorisations, sur la période 2016-2017, se sont allongés et restent supérieurs aux délais réglementaires :
•    Le délai médian entre la soumission du dossier de recherche clinique à l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et son autorisation est passé de 57 jours à 63  jours;
•    Le délai médian de rendu d’un avis par les Comités de protection des personnes (CPP) est passé de 62 jours à 77 jours.
Pour rappel, les CPP ont pour rôle de s’assurer que tout projet de recherche biomédicale sur l’être humain mené en France respecte diverses mesures (médicales, éthiques et juridiques) visant à assurer la  protection des personnes qui participeront à cette recherche.
Ainsi, en y ajoutant les délais de mise en place de l'étude, près de 205 jours sont nécessaires entre le première demande d'autorisation et l’inclusion du premier patient.

La France demeure donc pénalisée par la longueur des délais avant le démarrage de l’essai. Faute de moyens accordés à l’ANSM comme aux CPP, les délais administratifs risquent encore de s’allonger.

Cependant, un plan « essais cliniques» a été initié fin 2017 par l’ANSM. Il comporte un volet de simplification des interfaces avec les usagers, ainsi qu’un volet de mise en place de nouveaux dispositifs, à l’instar d’une cellule dédiée aux essais de phase précoce, des rendez-vous précoces pour les essais complexes et un dispositif d’autorisation accélérée, dit « fast track», pour les médicaments classiques et pour les médicaments de thérapie innovante (MTI). Ainsi, les délais d’autorisation ont été réduits à 45 jours depuis le dernier trimestre 2018.

Par ailleurs, les entreprises du médicament se sont engagées au niveau international, à partir de janvier 2014, dans un processus de mise à disposition large et rapide des résultats des essais cliniques qui accompagnent la vie des médicaments. Elles ont ainsi décidé de rendre publiques les synthèses des résultats de tous les essais cliniques des médicaments déjà autorisés sur le marché, via des bases de données gratuites, accessibles au grand public, et ce, quels que soient les résultats des essais.
L’industrie du médicament publie également des registres sur les nouveaux essais cliniques. Accessibles sur internet, ils comportent des informations sur les modalités de recrutement des patients ou des praticiens dans ces essais.

 

 

Le développement de milliers de nouveaux médicaments au cours des cinquante dernières années a été financé par les entreprises du médicament et par leur capacité à accroître leurs dépenses de R&D. L’innovation thérapeutique présente à la fois un coût élevé et un risque financier majeur : le temps nécessaire à la recherche mobilise d’importants capitaux sur une longue période, pour un résultat incertain. Peu de médicaments génèrent des gains suffisants pour couvrir l’ensemble des coûts de recherche et de développement engagés.
En outre, les entreprises  ne peuvent compter que sur un nombre limité de médicaments pour financer leur R&D future. La diversification du porte- feuille de produits des entreprises permet de minimiser le risque associé à chaque médicament.
Ce phénomène explique les rapprochements récents, grâce auxquels les entreprises réalisent des économies d’échelle.

Aujourd’hui, la protection des molécules par un brevet est l’une des garanties du financement de la recherche future, donc du développement de nouveaux médicaments vitaux, au meilleur rapport coût/efficacité.
 

Les dépenses de R&D représentent 9,8% du chiffre d'affaires des entreprises du médicament

En 2017, les secteurs pharmaceutique et des biotechnologies maintiennent leur place de leader en termes d’investissements en R&D (source : suivi des investissements en R&D industrielle par la Commission européenne).

Parmi  les  25  premiers groupes investissant  le en R&D, 7 sont des entreprises pharmaceutiques.

 

Une recherche académique puissante, un maillage de collaborations efficaces et des moyens croissants : telles sont les conditions du développement du processus d’innovation en France.
Mettre en place les conditions d’attractivité pour réussir le développement de la recherche et des projets industriels sur le médicament est un enjeu crucial pour notre pays.
De fait, un effort particulier a été conduit en France depuis 2009, avec l’autonomie des universités, la coordination de la recherche publique (Aviesan), les investissements d’avenir et le crédit impôt recherche.
 

Un effort de recherche majeur, autofinancé par les entreprises

L’industrie du médicament est l’un des secteurs économiques dont l’effort de recherche est le important. Le budget total consacré à la recherche est certes inférieur, en valeur absolue, à ceux de l’automobile et de la construction aéronautique et spatiale, mais il représente 9,8 % du chiffre d’affaires des entreprises du médicament en 2015, contre seulement 4,8 % pour l’automobile.  
Il est d’environ 4,5 milliards d’euros, dont 47 millions d’euros de fonds publics, soit 1 % de l’effort de R&D.

 

 

En 2015, un peu de 19 000 personnes sont employées à la recherche et au développement en France dans les entreprises du médicament. Ces données minorent cependant la réalité :  les emplois publics  à l’université ou en contrat de recherche, financés dans le cadre de partenariats public/privé, ne sont pas pris en  compte.

 

Progrès thérapeutique 2018 : le dynamisme de la recherche pharmaceutique se confirme

En 2018, 42 nouveaux médicaments ou associations de médicaments ont été autorisés par la Commission européenne, en progression par rapport à 2017.
Ils se concentrent principalement sur huit aires thérapeutiques. Outre-Atlantique, 59 nouveaux médicaments ont également été autorisés.
Le domaine de la cancérologie occupe de loin la première place du classement, avec 11 médicaments en Europe.
Arrivent ensuite les médicaments liés à l’infectiologie, à l’hématologie et à la neurologie.
Le nombre de médicaments orphelins est en croissance soutenue depuis ieurs années. En 2018, 17 d’entre eux ont été autorisés en Europe et 21 aux Etats-Unis, contre respectivement 7 et 3 en 2012.

 

 

L’essentiel

12 ans

Délai moyen d'accès au marché d'un nouveau médicament.

12 %

Part des études internationales industrielles réalisées par la France en 2017.

9,8 %

Part du chiffre d'affaires des entreprises pharmaceutiques en France consacré à la R&D en 2015,
soit 4,5 Milliards d'euros

19 109

Effectifs de R&D
dans les entreprises du médicament en 2015.